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《毒枭》在经过三季于哥伦比亚的反毒战争后将告一段落。Netflix将原来的第四季独立出来作为衍生剧《毒枭：墨西哥篇》（Narcos: Mexico）。本作将聚焦于反毒战争的起源 – 墨西哥的瓜达拉哈拉贩毒集团，时间也将移前至80年代，讲述冷静﹑大胆﹑头脑清晰﹑忠于 亲友的Felix Gallardo（Diego Luna饰）如何把散乱的贩毒者统一起来，成为被称为「Godfather」的大毒枭。而缉毒局探员Kiki Camarena（Michael Pena饰）带着妻儿从加州搬到瓜达拉哈拉，但他没意料到此反
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年轻女孩郝欢喜深受过世警察父亲郝仁影响，立志成为一名人民警察。警校四年，她与同学：游春风、裘美、叶雯、包栋建立了深厚的友谊。一次偶然的KTV试唱，欢喜等人卷入了一宗警方调查已久的贩毒案件，嫌疑人被抓获却暴毙狱中，线索中断。他们了解到：贩毒集团由代号君子兰的神秘人物控制。毕业后，欢喜等人入职警局，成为贩毒专案调查小组成员。在调查过程中欢喜发现父亲郝仁与该案有关，种种证据表明父亲是一名变节卧底，她精神奔溃跌入低谷。经领导和同事开导，欢喜重新振作，决心还父亲清白。经过众人的努力，君子兰被抓获，此人正是养育包栋成
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本片根据真实历史事件改编。1971年，黑人激进组织领导迈克尔X因贩毒被控告，但因他一年前取得了英国皇室成员玛格丽特公主的私密照片并以此要挟官方而被开释。英国军情五处工作人员提姆受命取回收藏在伦敦某银行的这批照片。提姆物色到贩毒女子玛婷，要挟她抢劫银行来为自己取得照片。玛婷很快同以泰瑞为首的几个半职业罪犯或新人组成了计划挖地道劫掠保险库的团伙。泰瑞等人如愿将保险库洗劫，但赃物却让他们坐立不安：涉及皇室成员的私密照片、银行家行贿官员的账本、高官们不可告人的龌龊爱好……由于一位无线电爱好者无意间听到了他们作案时
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三年前，吴刚因涉毒被贩毒集团K所杀，其子吴振峰因莽撞违纪被开除警籍。吴振峰心如死灰，被兄弟陈宇阻拦出境，途中二人险遭劫持，吴振峰为救陈宇被毒贩掳走，从此再无音讯，这一刻二人的命运被彻底改写。三年后，陈宇成为禁毒民警，不料吴振峰再度归来却与命案牵连。吴振峰洗刷嫌疑后，却被陈宇发觉他与贩毒集团有着千丝万缕的联系。为彻底歼灭贩毒集团，陈宇服从上级部门的安排，脱下警服开启禁毒生涯的新历程。与此同时他才得知吴振峰竟是潜伏在贩毒集团的孤胆英雄。陈宇与吴振峰先后打入贩毒集团内部，两人默契配合，并肩作战，最终在公安部署下
