保安队长曹晓东在大巴上见义勇为的过程中精神受到极大的刺激后导致失忆，醒来后的自己却变成了公安局通缉杀人犯。所有的证据都指向曹晓东是杀人凶手，失去记忆的曹晓东无法为自己做出任何辩解，于是选择逃离医院，寻找在大巴上目睹整件事情发生的乘客来证明自己的清白。然而，在每次案件即将有重大突破的时候，曹晓东所找到的证人，不是一个接一个的失踪，就是相继发生意外，在侦查陷入停滞状态时，新的发现让案情打破僵局……

从小出生在大巴窑的保险经纪国程(黄奕良饰)，啤酒工厂人事部主任保美(李南星饰)和啤酒工厂机器维修主管朋琨(苏智诚饰)，三人一起长大，已经是三十多年的邻居，更是三十多年的好朋友了。国程做事好高骛远，他有一位在银行担任出纳的妻子惠明(黄碧仁饰〕，妻子为了国程总是在外乱花钱而不断的唠唠叨叨，最终让国程不厌其烦走到了离婚的地步。保美是一个没有安全感的人，他现在居住在三房式组屋,不开车不用冷气,甚至从来不请朋友去喝茶吃饭，而饿了就用积攒的谷物来充饥抗饿。到了交女朋友的年纪，他也是计算着如何才能交到一个最省钱的女朋友

一次掩护邱永邦抽老千的行为，将李晓宇平静的生活打破。赌场老板被害，李晓宇被当成最大嫌犯逮捕，身为平面模特的女友文文在此时被霍雷兹帮的人贩子盯上绑走。一时无法脱身的李晓宇请邱永邦帮忙找回文文，却不知道，绑走文文的人正是邱永邦一伙。知道真相后的李晓宇以警察线人的身份追上邱永邦所在的华人旅游大巴，大巴已被邱永邦一伙劫持。为了找回文文，也为了拯救一车华人同胞，李晓宇不顾邱永邦劝阻，坚定地留在大巴上。外科医生简妮为了给母亲报仇，跟踪生父洪银河上了大巴。机智勇敢的简妮成为李晓宇最好的搭档，两人戮力同心，救下一车人质并

帕拉迪姆大巴”是巴黎一处著名夜店的名字。影片主人公是上世纪八十年代四位少年时代的好友，讲述了他们组成的摇滚乐队从成名到毁灭的故事。