故事发生在西汉初年，成就一世功业的汉高祖刘邦驾崩，虽然生前平定了韩信、彭越、英布等开国功臣的叛乱，却无法阻止皇后吕雉的专权。在这个强势女人的阴影下，刘氏宗族惨遭屠戮，锦衣卫首领刘宣被迫充当吕氏鹰犬，对同族亲眷痛下杀手。他和兄长刘湘共同喜欢吕后的侄女琴子，这段复杂的感情无疑成为兄弟俩矛盾的根源。偶然机缘，刘宣结识了名医淳于意那个调皮顽劣却纯真可爱的女儿缇萦，故事又朝着未知的方向发展。

宋太祖赵匡胤之弟赵光义因建国有功，嚣张跋扈，逼杀南唐后主李煜，将军李浪发誓报仇。然而封神却是当朝国师陈傅一心所想，他想当神仙就一定要皇帝亲封才可飞升，于是他出卖徒弟害死他人，并在太子和赵光义两方势力中互相挑拨，最后狗急跳墙弄疯太子去劝二皇子造反。