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女主人卡萝失踪已久的前夫罗伊突然出现，并且想和卡萝及三个女儿再续天伦之乐，但是卡萝的现任老公麦克可不会袖手旁观，任人破坏现今美满的家庭。但问题出在这个破坏者是卡萝失踪且未离婚的合法老公，到底这个“脱线家族”要如何以他们“少根筋”的天性，来解决这个凡人难解的三角习题
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在第一部的结尾，安慧脑疾发作，被送进手术室。夏中林闻讯赶来，医生告之安慧病情极重，只能进行开颅手术，手术将异常危险。经过漫长的等待，手术终于结束，但医生告诉夏中林，安慧脑伤极为严重，根据国内现有水平，无法根治，此次手术只能采取保守疗法，暂时延长安慧生命，但安慧依旧昏迷。医生向夏中林推荐了美国和欧洲几家医院，但这种手术费用极高，且依旧有极高的危险。但如果不进行手术，昏迷时间一长，必然转为植物人。夏中林别无选择，立即联系医院，并回公司筹集巨款，亲自带安慧出国治疗。几个月后，夏中林独自一人回国，孟小云到机场迎接
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麦克（塞斯·罗根 饰）和凯莉（萝丝·拜恩 饰）两夫妻即将迎来人生的第二个孩子，夫妻二人本打算把房子卖了去城郊定居，但新邻居的到来让他们再次陷入卖不了房子的囧境。新来的邻居是大学姐妹会的女学生，相比上一次男孩子们的吵闹，女孩们疯起来简直震天响，挣脱了学校束缚的美女们穿上比基尼通宵派对，整条街都陷入性感、热辣和疯狂中。于是，两夫妻找到了派对达人泰迪（扎克·埃夫隆 饰），准备联手应对姐妹会，新一轮“邻居大战”一触即发。